Содержание
- История развития гормональных контрацептивов
- Гормональная контрацепция в России
История гормональных контрацептивов уходит в далекое прошлое и имеет отношение к народной медицине.
Начало их применения относится к XIX-XX векам. По предложению известной суфражистки М. Stopes (1880-1958), применялись пилюли под названием «каулофилан» в Индии; R. Soule в 1856 году упоминает о предупреждении овуляции пилюлями, состав которых остается, однако, неизвестен.
История развития гормональных контрацептивов
Г. Пинкус
При изыскании и создании оральных противозачаточных средств применялись различные подходы, базирующиеся на достижениях акушерства и гинекологии, фармакологии, эндокринологии, биохимии и иммунологии. Уже в конце прошлого столетия I. Beard (1897) высказывал предположение, что функционирующее желтое тело угнетает овуляцию. Это предположение нашло подтверждение в работах I. Zschokke, показавшего яловость коров при наличии персистирующих желтых тел и восстановление их фертильности при удалении последних. В начале нашего столетия Л. Лоб опубликовал данные о наступлении более ранней овуляции у морских свинок после удаления из яичников желтого тела предыдущего цикла. Несколько позже было показано, что желтое тело необходимо как для имплантации оплодотворенного яйца, так и для последующих изменений в матке.
Значительным вкладом в развитие учения о гормональной контрацепции явились предпринимавшиеся за рубежом и в нашей стране попытки создания временной стерильности у животных путем подсадки от беременной самки яичников, желтого тела и плаценты. Австрийским физиологом Л. Габерландом установлено, что трансплантация яичника и плаценты беременного животного половозрелым животным того же вида приводит к их временной стерилизации. Обнаруженный эффект был связан с высоким содержанием гормона желтого тела в трансплантированных яичниках. На основании полученных данных L. Haberlandt предложил противозачаточный препарат, состав и дозы которого остаются, однако, неизвестными. Отечественными авторами в опытах на животных (крысы, морские свинки, кролики) показано, что имплантация ткани яичника, плаценты и введение экскретов желтых тел препятствует наступлению беременности. Заслуга этих ученых состоит в том, что им удалось вызвать гормональную стерилизацию в эксперименте.
Большой прогресс в развитии представлений о гормональной контрацепции был связан с успехами в изучении строения и функции стероидных половых гормонов, а также физиологической регуляции деятельности половых органов. В 1929 году Schmidt сообщил о предупреждении овуляции у крыс путем введения экстрактов желтого тела. V. Doisy (1930) идентифицировал «гормон течки», получивший название эстрона. Вскоре из желтого тела было выделено кристаллическое вещество, названное прогестином. В 1934 году I. Butenandt показал в опытах на животных, что субстанция желтого тела (прогестерон) вызывает блокаду овуляции. Исследования других авторов также установили, что введение прогестерона грызунам приводит к торможению эструса и временному бесплодию. Показано, что ежедневные инъекции прогестерона вызывают угнетение эстрального цикла у крыс и угнетение овуляции у морской свинки и кролика. Вместе с тем было отмечено, что если желтое тело не образуется, то эндометрий не подвергается прогестативной трансформации.
В начале 30-х годов появились наблюдения, свидетельствующие о том, что не только прогестерон, но также тестостерон и эстрон способны путем подавления инкреции гонадотропных гормонов гипофиза тормозить процесс овуляции. Вскоре стало ясно, что эстрогены и андрогены способны тормозить овуляцию. Успехи химии позволили исследователям вводить животным не только трансплантаты, но и синтетические аналоги нативных эстрогенов (диэтилстильбэстрол и др.). Таким образом, проведенные исследования обнаружили угнетающее влияние ряда половых гормонов (эстрогена, прогестерона, андрогена) на овуляцию. Вместе с тем возможность применения в целях контрацепции андрогенов ограничивается их вирилизирующим действием, а эстрогенов — их способностью вызывать прорывные кровотечения.
Подытоживая выше изложенную историю, можно заключить, что теория гормональной контрацепции сформулирована в первой половине XX века, и все последующие исследования, как экспериментальные, так и клинические, направлены на поиск эффективных гормональных противозачаточных средств. Важной вехой этого поиска явились наблюдения Р. А. Лиона, который, анализируя данные изменения базальной температуры у женщин, применявших синтетический эстроген — этинилэстрадиол в дозе 0,05 мг с 4-го по 25-й день менструального цикла, обнаружил, что во время приема этого препарата овуляции не происходит.
I. Bickenbach первыми сообщили об успешной блокаде овуляции у женщин, вызываемой внутримышечными инъекциями прогестерона. Следовательно, все эти исследования показали возможность широкого клинического применения стероидов с эстрогенными и прогестагенными свойствами для предупреждения нежелательной беременности. Впервые применение гормонального метода угнетения овуляции проводилось путем последовательного введения эстрогена и прогестина. Последующие наблюдения подтвердили, что сочетанное введение эстрадиола бензоата и прогестерона (1 : 10) вызывает децидуальную трансформацию эндометрия и подавляет овуляцию. Однако полученные результаты не нашли быстрой реализации в клинической медицине. Большой вклад в развитие клинических исследований в области контрацепции внесли массовые наблюдения Г. Пинкуса и другие (1956, 1959). Эти авторы показали, что ежедневное введение прогестерона в дозе 300 мг приводит к торможению овуляции. Тем не менее ежедневное назначение женщинам столь высокой дозы прогестерона вызывало нежелательные побочные эффекты (пробойное кровотечение).
Быстрый прогресс на пути создания новых оральных гормональных средств последовал благодаря успехам химии, позволившим синтезировать ряд аналогов прогестерона и 19-норстероидов. Исследования показали, что прогестерон с успехом может быть заменен синтетическими прогестинами, такими, как норэтинодрел и норэтандролон. В 1956 году G. Pincus и несколько позже I. Kinoshita продемонстрировали практически 100% контрацептивный эффект при назначении женщинам комбинации синтетического эстрогена местранола и синтетического прогестагена — норэтинодрела.
В Порто-Рико в больших масштабах было проведено клиническое исследование эффективности комбинированного контрацептива эновида, 1 таблетка которого содержала 0,15 мг местранола и 10 мг норэтинодрела. Назначение препаратов осуществляли по новой для тех лет схеме (с 5-го по 25-й день цикла), что позволяло предупреждать возникновение беременности практически в 100% случаев. Клинические наблюдения показали, что при пропуске приема таблеток в первые 5 дней менструального цикла контрацептивный эффект проявлялся в 96% случаев, в то время как при пропуске приема таблеток с 6-го по 19-й день цикла предупреждение беременности достигалось лишь в 75% случаев. Эти исследования имели большое научное значение и были использованы при разработке схем приема оральных стероидных контрацептивов. Они показали, что сочетанное применение синтетических эстрогена и прогестина по предложенной схеме позволяет достигнуть оптимальных результатов при назначении сниженных доз стероидных компонентов.
Эти пионерские исследования явились существенным стимулом к широкому клиническому применению оральных гормональных контрацептивов, приведшему к тому, что уже к 1966 году около 10 млн женщин с успехом предохранялись от беременности указанными средствами.
Создание оральных гормональных контрацептивов, представляющих собой чаще всего комбинацию эстрогенов и прогестинов, имело ряд медико-социальных последствий.
Высокий и надежный противозачаточный эффект современных гормональных контрацептивов обусловил их большую популярность и распространение среди женщин многих стран мира. Коммерческие службы некоторых стран Европы и Америки зарегистрировали в 1968 и 1974—1975 годах два пика увеличения потребления оральных гормональных контрацептивов. По данным ВОЗ (1978), 80 млн женщин во всем мире используют эти противозачаточные препараты, а по данным С. Standley и A. Kessler (1978) и более поздним источникам их число уже достигло 100 млн. Широкое применение стероидных контрацептивов делает эту проблему весьма важной для здравоохранения.
В нашей стране контрацепции, в том числе гормональной, уделяется большое внимание. Управление по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники Министерства здравоохранения постоянно анализировало опыт применения оральных контрацептивов, уделяя основное внимание их безопасности и своевременной информации медицинской общественности о различных вариантах побочного действия. Подобные информационные письма были выпущены в 1974 году, 1981 году и в последующие годы. Публикуемые в этих письмах материалы касались сведений о спектре побочного действия гормональных контрацептивов, механизме их противозачаточного и побочного действия, уточнении порядка проведения профилактических осмотров и их объема.
Гормональная контрацепция в России
НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН — место, где разрабатывались гормональные контрацептивы в России
Важной вехой в процессе становления методов контрацепции в России явилась Всесоюзная научно-практическая конференция «Современные средства контрацепции», состоявшаяся в г. Иванове в 1981 году. Выступавшие специалисты отмечали, что проблема контрацепции является не только медицинской, но и затрагивает личные, семейные и государственные интересы. На конференции рассматривались организационные вопросы контрацепции (социально-гигиенические аспекты использования контрацептивов при внутрисемейном планировании, деятельность женских консультаций и др.), клинические и экспериментальные аспекты применения современных противозачаточных средств. Вопросы контрацепции освещались и на последующих съездах, конференциях и симпозиумах, проводимых в нашей стране. Появилось понимание того, что контрацептивные средства следует рекомендовать для регуляции беременности с учетом возраста матери, числа детей в семье, интервалов между родами, состояния здоровья матери и отца и других факторов. Вопросам гормональной контрацепции были посвящены монографии В. В. Корхова (1979), И. А. Мануйловой (1983), В. И. Алипова, В. В. Корхова (1985) и многочисленные статьи. В последние годы в нашей стране появились различные службы планирования семьи, центры контрацепции.
В лаборатории фармакологии научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН на протяжении 30 лет проводились экспериментальные и клинико-лабораторные исследования эффективности, механизма действия и переносимости как зарубежных стероидных гормональных контрацептивов, так и эстроген-гестагенных препаратов, разрабатываемых совместно с химиками НИХФИ-ЦХЛС (Москва), ИОХ РАН (Москва) и другими институтами химического профиля страны. Рождение новых лекарственных противозачаточных препаратов, в том числе синтетических гормональных контрацептивов, начинается, как известно, с химической лаборатории, связанной творческим союзом с коллективом фармакологов. Достижения химии и фармакологии позволяют все шире использовать для создания новых стероидных препаратов направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и с заранее прогнозируемой фармакологической активностью. Плодом совместных усилий лаборатории НИХФИ-ЦХЛС, возглавляемой канд. хим. наук Г. С. Гриненко, и фармакологов института явилось создание стероидных препаратов — ацетомопрогенола, эгестренола, этинил-эстрадиола и других, обладающих контрацептивным и лечебным действием.
При анализе особенностей действия новых оральных контрацептивов на женский организм клиническими отделениями и лабораториями отдела эндокринологии НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН используются тесты функциональной диагностики, проводится определение уровня гормонов яичников: эстрадиола и прогестерона в крови, экскреции фракций эстрогенов и прегнандиола в моче, гипофизарных гормонов (ЛГ, ФСГ, пролактин), определение 17-ОКС в крови и др.
Специальные исследования посвящены выяснению возможности влияния оральных гормональных контрацептивов на последующую детородную функцию женщин с привлечением электрофизиологических методов обследования состояния внутриутробного плода.
Побочное действие оральных контрацептивов может быть ослаблено за счет строгого отбора женщин (с учетом всех противопоказаний к применению контрацептивов) и регулярного контроля за ними в процессе приема препаратов.
Выбор наиболее эффективного и безвредного гормонального контрацептива должен проводиться дифференцированно на основе знания определенных фармакологических особенностей действия препаратов, а также с учетом индивидуального соматического и эндокринного статуса женщины.
В случае необходимости по медицинским показаниям оральный гормональный контрацептив может быть заменен другими видами предупреждения беременности.
Гормональная контрацепция является пограничной областью медицинской науки, тесно связанной с гинекологией, эндокринологией, фармакологией, химией, а также социальными науками. Еще не сказано последнего слова в разработке новых методов гормональной контрацепции. По-прежнему актуальной задачей остается синтез новых модифицированных стероидных гестагенных соединений производных прогестерона и норстероидов, обладающих высокой контрацептивной активностью и вместе с тем лишенных заметного побочного действия (андрогенного, анаболического, эстрогенного и др.). Поиск новых эффективных стероидных соединений (эстрогенов и гестагенов) служит:
- во-первых, задаче создания контрацептивных препаратов,
- во-вторых, открытию лечебных свойств препаратов, позволяющих применять их при ряде гинекологических, онкологических, эндокринных заболеваниях.
Обнаружение активных и безопасных «чистых» гестагенных соединений дает основу и для разработки средств терапии акушерской патологии, например невынашивания беременности.
